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  • La investigación del grupo está dirigida al estudio de las propiedades antitumorales de sustancias antioxidantes o de nueva síntesis, estudiando tanto su capacidad antitumoral cuando se administran individualmente como su capacidad para aumentar la eficacia de la quimioterapia convencional. Al mismo tiempo se estudian las vías de señalización que median dichos efectos, con la finalidad de realizar estrategias de combinación con otras drogas antitumorales y/o de utilizarlas en tumores concretos de forma dirigida. Dentro de estas vías de señalización, además de estudiar rutas clásicas como las desencadenadas tras la activación de receptores tirosina-quinasa (MAPK, PI3k/Akt, etc.) o de receptores de muerte, estamos especialmente interesados en el estudio del estado redox celular y su interdependencia tanto con estas vías como con el metabolismo de las células tumorales, ya que su implicación en la iniciación y progresión del cáncer está bien demostrada. Estos estudios se realizan en cultivos celulares de líneas tumorales comerciales, en células tumorales de pacientes, tanto del estroma tumoral como células madre tumorales y en modelos de experimentación animal.

    En estos momentos estamos centrados en las siguientes líneas concretas de investigación:

    1.- Estudio de la acción citotóxica de la indolamina de origen natural melatonina y de inhibidores de quinasas de nueva generación en sarcoma de Ewing y en tumores hematológicos. Se están caracterizando las rutas de señalización intracelular utilizadas por estos compuestos en la inducción de muerte por apoptosis en dichos tumores. Estos estudios se llevan a cabo en líneas celulares comerciales y en células extraídas de pacientes. También se realizan estudios in vivo induciendo los tumores mediante la administración de células tumorales transfectadas con luciferasa para su seguimiento mediante técnicas de imagen (IVIS: In Vivo Imagen System), a  ratones inmunodeprimidos NOD/SCID.

    2.- Estudio de la acción antitumoral de la melatonina y de inhibidores de quinasas de nueva generación en células madre tumorales de glioblastoma humano, así como en el conjunto del estroma tumoral. También se estudian las rutas de señalización utilizadas en el efecto citotóxico / antiproliferativo de estas sustancias. Los estudios se realizan en células madre tumorales obtenidas de pacientes a través del Banco de Tumores y en líneas celulares comerciales para el conjunto de células del estroma tumoral. Los experimentos in vivo se realizan mediante el implante de las células madre tumorales de glioblastoma humano en el cerebro de ratones inmunodeprimidos Balb/c-nu. Este modelo proporciona una réplica fiel en el ratón del tumor del paciente, a diferencia de los modelos clásicos, en los que se implantan células del conjunto del estroma tumoral o líneas celulares. El seguimiento in vivo se realiza mediante resonancia magnética (MRI).

    3.- Estudios de la eficiacia atitumoral de combinaciones de estas sustancias con quimioterápicos convencionales. Estos estudios son de especial interés en el caso de la combinación de quimioterápicos convencionales o de nueva síntesis con la melatonina, ya que, además de ser una sustancia sin efectos secundarios relevantes, hemos demostrado que disminuye la expresión del transportador de drogas ABCG2 en glioblastoma humano, tanto en el caso de células del estroma tumoral como en las células madre tumorales, disminuyendo la DL50 de los qumioterápicos estudiados para ambos grupos celulares.

    4.- Estudio de las diferencias en la biología tumoral en distintos tipos de cáncer, especialmente en términos de metabolismo y estado redox basal, y de su modificación tras la administración de melatonina  u otras moléculas antioxidantes. Varios compuestos naturales clásicamente conocidos como antioxidantes (como el resveratrol o la melatonina), tienen distintos efectos antitumorales dependiendo del tipo de cáncer: en la mayoría de los casos inhiben la proliferación celular, mientras que en algunos casos inducen muerte celular  y aumento temprano de oxidantes intracelulares. Los objetivos concretos de estos estudios son 1) obtener información de cuál o cuáles pueden ser las vías y lo puntos claves para la acción citotóxica de estos compuestos en base a las diferencias metabólicas entre los distintos grupos de tumores; 2) poder predecir los tipos tumorales que serán sensibles a los distintos efectos de estas sustancias realizando grupos de tumores dependiendo de como respondan cuando se alcanzan dicha/s diana/s; 3) poder combinar de forma racional en base a lo anterior, la melatonina u otros antioxidantes con pocos o ningún efecto secundario, con otras drogas antitumorales en uso que alcancen distintas dianas y así reducir la dosis de estas y por  tanto sus efectos indeseables; 4) avanzar en el conocimiento del metabolimo tumoral y en la utilización de nuevas drogas que actuen en nuevas dianas terapéuticas en relación con dicho metabolismo.